基于肠促胰素的胰岛素控制：未来 50 年的发展

肠催十二指肠可抑制（Incretin）是一类在食；也营养；也质性刺激下，由小肠内小肠细胞会合成小肠的荷尔蒙，可通过催进β细胞会的抗生可抑制小肠、消除α细胞会不恰当的十二指肠升糖可抑制小肠、短等待时间胃排空及消除最初陈代谢等多个途径加入机体pH稳态调节。

在依然的十年内都，基于肠催十二指肠可抑制的用药物药物；也，最主要十二指肠高pH可抑制样受体质 1（GLP-1）特异性-HT和二受体质基受体质酶（DPP-4）消除剂，提高了对 2 型号肾病的连续性管理。目以前的用药物选取最主要长效 GLP-1 特异性-HT、GLP-1 类似；也和的系统化抗生可抑制以相同人口比例复合的混和有效成分以及皮下移除的可长期输注 GLP-1 特异性-HT的微型号侵入涡轮。

先为见，用药或吸入 GLP-1 类似；也有确实已是现实。此外，用药催 GLP-1 小肠剂如通过 G 受体氨酸特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 受体氨酸胆汁酸应答特异性（TGR5）目以前仍在研究课题收尾。

GLP-1 与其它胃肠荷尔蒙如 YY 受体质、十二指肠高pH可抑制、胃泌可抑制、依赖性催抗生可抑制（GIP）、肠催十二指肠酶受体质、十二指肠泌可抑制，毛细血管活性肠受体质（VIP）以及脑下垂体腺苷酸环化酶应答受体质（PACAP）的结合确实增加 GLP-1 增高pH和BMI的畸变。基于肠催十二指肠可抑制用药物在其它层面的应用层面也受到更是多的关注，如 1 型号肾病、糖代谢持续性、肥胖症、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪缺血性（NASH）、甚至神经的系统神经的系统性炎症等方面。

因此，在先为见几年基于肠催十二指肠可抑制的用药物确实并不局限 2 型号肾病。这篇文章是 Diabetologia 周刊「先为见 50 年」社交活动评论系列中的的一篇，以节日 Diabetologia 周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠催十二指肠可抑制用药物的「有情和有情」

基于肠催十二指肠可抑制用药物的其发展是降糖最初药物；也的系统化研究课题更加成功且具代表性的举例。在体液研究课题中的发掘显露，用药和用药后抗生可抑制小肠的增加量并不相同，随后发掘显露这一反常的原因是肠催十二指肠可抑制 GIP 和 GLP-1 的主导作用。研究课题者合成和高纯度了这些受体质荷尔蒙并通过用药至 2 型号肾病患儿，由此发掘显露了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 消除剂被确并不认为提高介导 GLP-1 的有效途径。

今天，有并不相同子类号的 DPP-4 消除剂可以适用，尽管其结构和药物代物理现象相当程度歧异，但这些化合；也的药物效学特性和医学大体上相似。各种 GLP-1 类似；也已转用并不相同的缩减种的系统（如转换、胆固醇侧链、共价氨酸大分子以及高纯度基于微球的缓效有效成分）。

一般而言，GLP-1 类似；也可以划分短效（主要遏制餐后pH）和长效（24 小时兼具活性、主要遏制空腹pH及增加餐后pH不稳定性）两种有效成分。并不相同 GLP-1 类似；也和 DPP-4 消除剂的特性使得基于肠催抗生可抑制的用药物比较个性化。

基于肠催十二指肠可抑制用药物的以前景：目以前必需看见的

GLP-1 特异性-HT层面最近的其发展主要集中的在长效有效成分（即每周或更是一段等待时间注射一次）和更是加便捷的给药物的系统及注射笔设备。目以前，各种一周一次 GLP-1 特异性-HT已经被引进或处于医学研究收尾。鉴于其用药物墙面较宽，判别为降糖视觉效果和胃小肠副主导作用之间的有利于，相比较整体的化合；也，先为见的长效 GLP-1 特异性-HT加大治果而副主导作用增加却是不太确实。

其它最主要皮下移除的微型号侵入涡轮，必需连续 6 个年初或更是一段等待时间获释艾塞那受体质。另外，有些国家政府有 GLP-1 类似；也和的系统化抗生可抑制以相同人口比例混和的复合剂。这种混和有效成分与个别化合；也相比较优势在于连续性上能更是好地遏制糖化血红受体（HbA1c）且较 GLP-1 特异性-HT单药物用药物焦虑副主导作用再次显露现率更是低。

与整合长效化合；也/有效成分的其区域性相对来说应，实质性阐述其用药物潜力甚至短效 GLP-1 类似；也对于遏制餐后pH也将已是旅游者。先为见化合；也的放射性较短效有效成分更是短至少 1 ~2 h，这些化合；也确实作为长效 GLP-1 特异性-HT或类似；也对的系统化抗生可抑制用药物的补充。短效 GLP-1 类似；也的一个缺点是焦虑和呕吐的再次显露现率更是高。目以前，一周一次的用药 DPP-4 消除剂也正在研究课题中的。

基于肠催十二指肠可抑制用药物的以前景：目以前还不曾看见的

给药物的最初途径

用药 GLP-1 必需完全使pH恢复正常，且 GLP-1 类似；也具较强的降pH畸变，但皮射仍不用使许多患儿pH恢复正常。经过DPP-4 消除剂用药物，HbA1c

其它给药物方式最主要：吸入有效成分，但肺中的 GLP-1 的局部细胞分裂畸变确实上限这种方式；口腔或小肠给药物，依然已经相当程度阐述，但不太确实在医学实践中的应用层面；GLP-1 直接进入体液循环的系统（如腹腔或用药）的给药物途径在先为见确实所需实质性阐述。

提高介导 GLP-1 小肠是先为见世人阐述的方式而。目以前针对小肠 L 细胞会 G 受体氨酸特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而理论上必需遏制pH，但遏制pH有效的化合；也人身安全性差。其它选取最主要营养先为负荷，主要是受体质成分。事实上，健美住院介导 GLP-1 pH增加了约 5 – 10 倍，这尖锐支持性刺激介导 GLP-1 小肠的理论依据，但是目以前还不曾发掘显露很好的性刺激 L 细胞会小肠 GLP-1 的方式。

可以现实生活，在先为见 50 年，基因用药物确实降到一个相当多的医学应用层面水平。通过基因用药物新技术，十二指肠高pH可抑制原通过基因用药物新技术（如利用腺病毒）转移到其它子类号的细胞会确实会导致介导 GLP-1 小肠增大。

GIP 特异性-HT和组胺

由于其必需提高餐后性刺激抗生可抑制小肠的生理主导作用，GIP 已被并不认为作为一个潜在的降糖药物；也。然而，并不相同于 GLP-1，GIP 在 2 型号肾病患儿中的催抗生可抑制小肠主导作用并不微小，甚至有报导 GIP 必需增加十二指肠高pH可抑制水平。在高pH动；也模型号中的，化学修饰的 GIP 类似；也具一定的降pH畸变，但并没有人在 2 型号肾病患儿中的展开检验。

同时，在啮齿类动；也模型号中的，GIP 组胺必需提高十二指肠岛感伤阻拦肥胖症其发展，但除此以外地，这类化；也也尚不曾在肾病或肥胖症患儿中的展开检验。鉴于 GIP 在催进抗生可抑制小肠和脂肪沉积方面实际上部分也就是说的畸变，我们不用赞同 GIP 特异性-HT或组胺能发挥用药物主导作用。

双/受体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他受体质类荷尔蒙也有降糖主导作用。在动；也模型号中的，应答十二指肠高pH可抑制特异性必需提高肥胖症和抗生可抑制抵抗。虽然 GIP 和十二指肠高pH可抑制在 2 型号肾病和肥胖症患儿中的的医学用药物中的却是并没有人展示出显露能够的证据，但在不久的将来这些荷尔蒙与 GLP-1 借助于确实已是一种最初的用药物方式而。通过消除混和受体质，各种特异性可以受体应答或阻断。如胃泌酸调节可抑制不至少能应答 GLP-1 也能应答十二指肠高pH可抑制特异性。混和受体质的合成使药物；也对并不相同特异性的敏感性最优化。

三重-HT可主导作应用于 GLP-1、GIP 和十二指肠高pH可抑制特异性。理论上来说，牵头受体质的主导作用不应不错，然而，由于性状荷尔蒙主导作用的复杂性以及每种受体质副主导作用的叠加，调整混和受体质结构使BMI和pH遏制降到最佳视觉效果仍具一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是医学以前研究课题向医学研究课题的过渡，由于实际上；也种的歧异，在体液中的所需调整与并不相同特异性敏感性之间的有利于以降到最佳视觉效果。

来自小肠的其它药物；也用药物各种因素

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确并不认为最重要的具肠催十二指肠可抑制主导作用的荷尔蒙，其它小肠来源的；也质也加入了糖和热能稳态调节，从而已是先为见的用药物各种因素。如来源于 L 细胞会的荷尔蒙受体质 YY（PYY）具较强的消除最初陈代谢的畸变，确实为用药物肥胖症和 2 型号肾病透过另外的途径。也就是说，由胃ε细胞会小肠的生长可抑制，必需催进饥饿。

因此，拮抗生长可抑制的主导作用确实已是增高BMI的有效方式而。其他胃肠荷尔蒙，如胃泌可抑制、十二指肠泌可抑制、脾收缩可抑制、毛细血管活性肠受体质以及脑下垂体腺苷酸环化酶应答受体质在生理pH下可以性刺激抗生可抑制小肠。因此，理论上这些荷尔蒙可以应用于 2 型号肾病的用药物。

最近有研究课题断定，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH增加和pH提高有关，确实是通过介导小肠内小肠 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些特异性也确实已是通过增加 GLP-1 的小肠降到用药物目的的潜在各种因素。最后，更是多的证据断定小肠菌群的发生变化必需影响十二指肠岛感伤和代谢。因此，调节小肠细菌的组成也确实已是先为见 2 型号肾病的用药物方式而。

从健美治疗用药物经验中的发掘显露的药物；也用药物方式而

有大量 2 型号肾病患儿通过整形使肾病加剧，因此，有医生提显露整形可以作为 2 型号肾病患儿甚至一些病态肥胖症患儿的有利的用药物方式而。但难以实现介入用药物围治疗期的发生率后果、转化成过多及其它败血症，我们坚信在先为见 50 年健美治疗将一直其发展已是一种相当多应用层面用药物大方式。然而，目以前的健美治疗必需教导在此之后的研究课题，即副本术后体内的的荷尔蒙变化持续性的药物；也用药物方式而。

到目以前为止，研究课题信息化在于肠催十二指肠可抑制 GIP 和 GLP-1。阐述健美住院肾病加剧的机制确实有助于确定其它潜在的自由派用药物方式而的因可抑制。这些机制最主要胃肠荷尔蒙小肠的发生变化、胃小肠转化成和胆汁酸小肠以及小肠菌群的变化。此外，小肠小肠的细胞会因子，如成纤维细胞会生长因子 19 和 21，确实介导健美住院pH的提高。适用药物理学方式找到治疗导致其它因子的变化确实会实质性帮助提高pH和BMI。

基于肠催十二指肠可抑制用药物的人身安全原因

关于游离心动过速（至少 GLP-1 特异性-HT）的长期人身安全性，引发十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、白血病、败血症、脾炎和肺部心肌梗塞（saxagliptin 的一项实验中的）的潜在后果就有引述。然而，在这方面数据最后仍标示出显露良好的后果收益比。

基于肠催十二指肠可抑制用药物的先为见全身性

目以前，基于肠催十二指肠可抑制的用药物主要局限 2 型号肾病，但各种研究课题已经标示出显露这些药物；也在其它全身性方面有比较广阔的以前景。基于肠催十二指肠可抑制用药物先为见的一个确切全身性为糖耐量毁损（IGT）或空腹pH毁损（IFG）。就有引述对于肥胖症和糖代谢毁损的群体，GLP-1 特异性-HT必需先为防肾病的引发，用药物等待时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有除此以外检验提醒 DPP-4 消除剂对糖代谢紊乱的性状有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并没有人为人所知为真正的传染病，因而也没有人世人注意的药物；也用药物指征，这也是这类群体药物；也用药物的主要阻挠。鉴于肾病和 IFG/IGT 的判别相当程度主观，这种较绝对的分类方式在先为见所需反思。

妊娠期肾病病症的妇女儿童、多囊卵巢综合征妇女儿童、其它 2 型号肾病的高危群体以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也确实从肠催十二指肠可抑制用药物中的获益。

目以前，肥胖症的引发和流行已经降到了流行病的程度。GLP-1 特异性-HT最近在部分国家政府被审批应用于用药物肥胖症，在此之后也有更是多这方面的应用层面。GLP-1 特异性-HT整体的剂量和剂型号能否增高BMI将断定其为肥胖症的终身用药物方式。这种用药物的潜在益处（长期BMI增高、阻拦肾病和肾病败血症最主要心肌梗死事件）需在大型号医学实验中的实质性验证。但传染病20世纪的群体展示出显露的益处确实并不在中的晚期组织起来损伤已经其发展到不可逆转时再次显露现。

最近的一些研究课题断定，可以作为 1 型号肾病患儿抗生可抑制用药物的辅助用药物提高患儿pH遏制。这种牵头用药物在先为见 50 年以前提必需一直适用还将取决于在其它方面以前提相当程度改进，如免疫用药物或闭环抗生可抑制给药物的系统。

基于肠催十二指肠可抑制用药物的各种心肌梗死第一集的研究课题目以前正在展开。如果这些研究课题结果标示出有心肌梗死方面的获益，即使pH没有人微小歧异，基于肠催十二指肠可抑制的药物；也确实在肺癌用药物中的应用层面相当多。然而，到目以前为止已完成的心肌梗死第一集检验不曾标示出显露 DPP-4 消除剂有微小的肺部保护主导作用，部分原因确实是研究课题设计、病人选取和检验持续等待时间的显然。长期用药物或 GLP-1 类似；也以前提也展示出如此今天还尚不明确。

最后，神经的系统神经的系统性炎症先为见确实已是基于肠催十二指肠可抑制用药物的一个全身性。大量的研究课题得出结论，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经的系统神经的系统性传染病的动；也模型号中的组织起来学和功能想得到提高。最近，也有引述帕金森病患儿的记忆和运动障碍也相当程度提高，从而提醒基于肠催十二指肠可抑制疗法在这一层面的用药物潜力。

如何实质性提高肠催十二指肠可抑制层面在短期内的研究课题？

自 GLP-1 首次确并不认为抗生可抑制催泌剂已依然 30 年。许多生理学的认识和用药物方式来自于一些的系统化研究课题。然而，有关 GLP-1 相当多的生；也学畸变中的许多最初原因将在先为见想得到解答。先为见 50 年，我们希望看见更是多基于 GLP-1 及相关受体质特性的用药物方式，随着全身性的范围扩大而不再至少限于降糖用药物，根据患儿的所需选取最佳的用药物方式。依然已经再次显露现了许多令人震惊的结果，先为见一些意料之外的发掘显露确实更是加催进该层面的实质性其发展。

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编辑： 杨茜