Nature 系列不定期：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

哮喘应用最重要实质官能获选简述为我们呈现了在过去的 2018 年当中所拿到的最重要实质官能，在这些文章当中，该应用的主要技术职员描述了他们挑选的本获选 3-5 项最重要实质官能，简述了它们的临床研究因素，以及对当前和下一代研究的因素。

该获选简述在线发表于风湿应用权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（因素生质体 IF：15.661）上，小编将带您充分体现哮喘应用最前沿实质官能的精彩内容。

1-风湿热的预防官能和制剂

2018 年，风湿热发作的制剂拿到了重大实质官能，显现了一种一新由护士为首的提高胰岛素排泄的管理机构步骤，并有证据表明别嘌呤酮可能会比非布司他很强更好的心心肌安全官能。

最重要实质官能：

以护士为为首的护理可以更佳风湿热病征的治果，而且很强转成本效益 1

非布司他在风湿热和心心肌哮喘病征当中应谨慎用作 2

IL-1β肽皮尔斯单效可以预防官能风湿热发作而不转变胰岛素排泄水平 3

风湿热的管理机构劝告

S

中选意见

1

诊疗职员需共享诊疗系统官能电子邮件，作准备病征教育工作

诊疗职员用作哮喘学会胰岛素排泄劝告开展可算制剂，进而共享有效的风湿热管理机构

补救病征对哮喘的看法，并向他们共享有关风湿热的官能质、缘故、相似性、恶果和制剂方案的电子邮件

2

评量风湿热的严重层面和中风

风湿热的严重层面可以通过风湿热山下的不存在或影像学上的堆积来评量

对糖尿病、糖尿病、慢官能心脏哮喘、心心肌哮喘、糖尿病等共病应开展肾结山下和须要制剂

3

设定胰岛素排泄含量的期望

一般病征 6u2009mg/dl

风湿热山下风湿热、堆积官能风湿热病征 5 mg/dl

4

开始降排泄制剂

根据不存在的中风选择提高排泄制剂和起始制剂的副起着

用作别嘌呤酮作为二线制剂

非布司他制剂同时不存在心心肌哮喘的病征必须谨慎

确保病征对可能会在开始提高排泄制剂期间经常性发生的风湿热发作有预防官能措施，有预防官能风湿热发作的行动计划

5

数据分析胰岛素排泄和起始排泄制剂以达到期望

每月数据分析胰岛素排泄，直到达到期望

经常性的随访病征可能会有助坚定不移制剂

确保降排泄制剂充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

简述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核代谢质是 RA 潜在的核酸制剂都能

长期以来细胞核代谢质长期是生质学的最前沿，但在过去的十年当中，我们日渐认识到细胞核生质光子学在抑制特异性细胞核特官能方面的重要官能。2018 年的的系统研究已经强调细胞核代谢质是类风湿关节炎的潜在制剂小分子。

如何通过消化来调控发炎的呢？比如说我们来看类风湿关节炎 (RA) 当中细胞核代谢质抑制上皮细胞和特异性细胞核的发炎流程，如下上图所示。己糖转移酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪甲醇酸 RA 关节转成上皮细胞核；也滑膜细胞核的波及官能。通过羟化酶激素 GPR91 游离的羟化酶诱导上皮细胞细胞核的心肌生转成，通过低氧诱导生质体 1α(HIF1α) 抑制心肌上皮细胞生长生质体 (VEGF) 生转成。组织胺肝细胞核当中灭活糖原生质裂解转移酶 3β(GSK3β) 引致磷酸化和硫酸磷酸化增大，活官能氧生转成增大，细胞核电位增大，细胞核系统官能膜的形转成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要实质官能：

转成上皮细胞核；也滑膜细胞核极限磷酸化，表示大量己糖转移酶 2 (hexokinase 2, HK2)，酪甲醇酸其波及环境因素；堵塞 HK2 是一种一新制剂策略 1

通过羟化酶激素 GPR91 碳水化合质的羟化酶诱导上皮细胞细胞核的心肌生转成环境因素，通过低氧诱导生质体 1α酪甲醇酸心肌上皮细胞生长生质体分泌，引致迁往、波及和心肌萌发增大 2

在类风湿官能关节炎和腹水哮喘当中，糖原生质裂解转移酶 3β都能酪甲醇酸依赖于核糖体到细胞核转运钙，肝细胞核的代谢质娱乐活动增大 3

简述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 胃癌的系统当中生质体组的起着

系统官能化脓性（SLE）是多器官诱发哮喘的突显，它是由宿主抵御都能的极度活化和对最基本的精神上组转成部分的特异性标记引来。在 2018 年，消化系统特异性和候选寄生虫的生理扩张转成为 SLE 胃癌的系统当中最最前沿的最重要实质官能。

最重要实质官能：

在皮肤病易感小鼠和系统官能化脓性 (SLE) 病征亚群当中，寄生虫从小肠转移到脾脏，可能会驱动生长生质体系统官能基因组的表示和自身免疫反应的诱发 1

对核糖体 Ro60 的原始菌株共栖同源质开展特异性启动，可使易感个体诱发认知诱发和哮喘系统官能的诱发 2

与干燥囊肿病征十分相似，SLE 病征消化系统乳糖多；也官能受限；正因如此，这四组病征的呼吸道乳糖组转成有很大区别 3

比如说是可能会引来 SLE 胃癌的感染性生质的系统示例：在健康这群人当中，消化系统威慑完好，由多种种群组转成的消化系统乳糖处于动态平衡状态。发生明显的系统官能化脓性 (SLE) 可能会与消化系统乳糖多；也官能受限和消化系统威慑受损有关，从而引致许多不同的乳糖系统官能的特异性生理。菌株转移到引流腹腔和脾脏可引致芳基乙烯激素 (AhR) 系统的激活、I 型生长生质体 (IFN) 系统官能基因组的表示增大以及自身免疫反应的诱发。早期消化系统定植形转成 B 细胞核库，并且有助生质体群种群的平衡和对包括诱发胃癌机理的人类自身复合质的菌株直向同源质的敏感官能。暴露于菌株直系同源质可以引发自身免疫反应（例如核糖核细胞内 Ro60）的诱发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

简述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 肽来优化制剂

Wnt 频率传递都能是目前用以骨质质疏松症的裂解代谢质制剂的期望。2018 年的研究阐述了更多关于内源官能控制 Wnt 系统官能频率传递的电子邮件，包括天然 Wnt 减缓的系统和一新裂解代谢质频率通路，可以用来弥补当前制剂造转成的下一场。

最重要实质官能：

内源官能 Wnt 肽在骨质当中的调低，这可能会是效硬化细胞内制剂的裂解代谢质起着的游戏平台期缘故，也可能会是效 Dickkopf 系统官能细胞内 1 制剂的有限功效的缘故 1-2

Wnt1 频率通路可能会是一种一新低密度脂细胞内激素系统官能细胞内 5 (LRP5) 独立自主的裂解代谢质都能 3

以前并不认为鞘甲醇酮-1-酯类是偶联生质体，如今可能会是效游离制剂的小分子 4

针对开端 Wnt 频率传递的制剂造转成的下一场有很多：针对低密度脂细胞内激素系统官能细胞内 5 (LRP5) 酪甲醇酸的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的效硬化剂制剂的初始副起着虽然是裂解代谢质的，须要引发天然 Wnt 肽的调低，并在后续相同副起着的制剂当中被放大。随着时间的推移，这种调低减缓了制剂的裂解代谢质起着，引致「制剂游戏平台」。2018 年确定了包括 Wnt 频率转导和鞘甲醇酮-1-酯类频率都能在内的裂解（或半裂解）频率都能。这些都能是否是受到天然 Wnt 肽调低的受到限制尚不相符。攻克 Wnt 肽调低的其他步骤是堵塞多种肽或引进无制剂期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

简述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择官能 JAK 肽时代的到来

Janus 转移酶（JAK）肽（jakinibs）通过大量STAT核酸下游频率传递，可有效制剂诱发官能哮喘和风湿官能哮喘。如今已经研制出一新 JAK 肽，可以选择官能减缓个体 JAK 细胞核都能，拥有更窄STAT磬，但这些肽与除此以外药质相比如何？

最重要实质官能：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择官能肽，在银屑病关节炎的制剂当中显著，且没有难以捉摸的安全官能问题 1

非甾体类萘无效的强直官能脊柱炎病征使用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床研究试验证明选择官能 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的有效官能 3-4

简述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇