基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的持续发展

肠；也十二指肠素在（Incretin）是一类在食物营养气态刺激下，由小肠肾脏物细胞内制备分泌物的孕酮，可通过；也进β细胞内的抗生素在分泌物、可抑制α细胞内不适当的十二指肠升糖素在分泌物、延缓肺排空及可抑制食欲等多个都能参与机体高血压波形适度。

在无论如何的十年从前，基于肠；也十二指肠素在的治疗法本品，除此以外十二指肠高高血压素在样肽 1（GLP-1）抗原对乙酰氨基酚和二肽基肽酶（DPP-4）肽，更佳了对 2 标准型冠心病的整体经营管理。迄今为止的治疗法并不需要除此以外长效 GLP-1 抗原对乙酰氨基酚、GLP-1 酰胺和系统化抗生素在以一般来说分之一组合的混杀菌剂以及粘液移除的可近十年减压 GLP-1 抗原对乙酰氨基酚的微标准型渗透燃烧室。

来得进一步，切除或吸入 GLP-1 酰胺有早先踏入本质。此外，切除；也 GLP-1 分泌物剂如通过 G 酵素在衍生物抗原、核法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 酵素在衍生物胆汁酸诱导抗原（TGR5）迄今为止仍在研究成果阶段性。

GLP-1 与其它循环系统孕酮如 YY 肽、十二指肠高高血压素在、肺泌素在、反之亦然；也抗生素在（GIP）、肠；也十二指肠酶肽、十二指肠泌素在，血管活性肠肽（VIP）以及脑垂体腺苷酸环化酶诱导肽（PACAP）的相辅相成早先减低 GLP-1 提高高血压和肥胖的现像。基于肠；也十二指肠素在治疗法在其它应用领域的应用于也受到愈来愈多的关注，如 1 标准型冠心病、糖代谢异常、肥胖症、多囊卵巢性疾病、非酒精性糖类性肝病（NAFLD）和非酒精性糖类性肝炎（NASH）、甚至神经细胞ACS病因等全面性。

因此，在来得进一步几年基于肠；也十二指肠素在的治疗法早先并不局限 2 标准型冠心病。这一本书是 Diabetologia 时代周刊「来得进一步 50 年」大型活动评论前传中所的一篇，以庆典 Diabetologia 时代周刊创建五十周年（1965–2015）。

基于肠；也十二指肠素在治疗法的「前世和有缘」

基于肠；也十二指肠素在治疗法的拓展是降糖最初本品系统化研究成果十分成功且过强民族特色的比如说。在生物体研究成果中所挖掘出，切除和切除后抗生素在分泌物的减低量多种不同，随后挖掘出这一现象的理由是肠；也十二指肠素在 GIP 和 GLP-1 的依赖性。研究成果者制备和制备了这些肽孕酮并通过切除至 2 标准型冠心病患儿，由此挖掘出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 肽被获知为提高可可抑制 GLP-1 的必需都能。

现在，有多种不同类标准型的 DPP-4 肽可以可用，尽管其形态和杀菌剂代力学或多或少顶多异，但这些阴离子的杀菌剂效学功能性和疟疾学大抵相似。各种 GLP-1 酰胺已采用多种不同的延长模式（如交换、糖类酸侧链、阳离子衍生物催化反应以及制备基于微球的缓效杀菌剂）。

一般而言，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要高度集中所餐后高血压）和长效（24 小时具备活性、主要高度集中所耐受高血压及增大餐后高血压周期性）两种杀菌剂。多种不同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 肽的功能性使得基于肠；也抗生素在的治疗法来得为个性化。

基于肠；也十二指肠素在治疗法的前途：迄今为止很难注意到的

GLP-1 抗原对乙酰氨基酚应用领域早先的拓展主要集中所在长效杀菌剂（即每周或来得但会切除一次）和来得加便捷的给杀菌剂高度集中所系统及切除随手设备。迄今为止，各种一周一次 GLP-1 抗原对乙酰氨基酚现在被引进或处于疟疾学试验中所阶段性。鉴于其治疗法窗狭窄，定义为降糖优点和呼吸道副依赖性之间的有利于，相比既有的阴离子，来得进一步的长效 GLP-1 抗原对乙酰氨基酚大幅度提高治果而副依赖性增大似乎不太早先。

其它除此以外粘液移除的微标准型渗透燃烧室，很难连续 6 个月或来得但会囚禁艾塞那肽。另外，有些拓展中所国家有 GLP-1 酰胺和系统化抗生素在以一般来说分之一混的组合剂。这种混杀菌剂与个别阴离子相比优势在于整体上能来得好地高度集中所酸化血红酵素在（HbA1c）且较 GLP-1 抗原对乙酰氨基酚单杀菌剂治疗法舒服副依赖性显现成来数万人来得低。

与开发计划长效阴离子/杀菌剂的拓展趋势相比较应，进一步深入探讨其治疗法潜力甚至短效 GLP-1 酰胺对于高度集中所餐后高血压也将踏入热点。来得进一步阴离子的放射性较短效杀菌剂来得短只能 1 ~2 h，这些阴离子早先作为长效 GLP-1 抗原对乙酰氨基酚或酰胺对系统化抗生素在治疗法的补充。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是舒服和抽搐的显现成来数万人来得高。迄今为止，一周一次的切除 DPP-4 肽也正在研究成果中所。

基于肠；也十二指肠素在治疗法的前途：迄今为止还未能注意到的

给杀菌剂的最初都能

切除 GLP-1 很难完全使高血压恢复正常，且 GLP-1 酰胺过强过强的降高血压现像，但皮射仍只能使许多患儿高血压恢复正常。经过DPP-4 肽治疗法，HbA1c

其它给杀菌剂方式除此以外：吸入杀菌剂，但脾中所 GLP-1 的局部可抑制现像早先上限这种方式；气管或直肠给杀菌剂，无论如何现在或多或少深入探讨，但不太早先在疟疾学实践中所应用于；GLP-1 并不需进入生物体脾脏（如十二指肠或切除）的给杀菌剂都能在来得进一步早先需进一步深入探讨。

提高可可抑制 GLP-1 分泌物是来得进一步有一点深入探讨的方式而。迄今为止针对小肠 L 细胞内 G 酵素在衍生物抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而理论上很难高度集中所高血压，但高度集中所高血压必需的阴离子公共可靠性顶多。其它并不需要除此以外营养实负荷，主要是酵素在质成分。事实上，美容中所风可可抑制 GLP-1 ppm减低了约 5 – 10 倍，这尖锐支持刺激可可抑制 GLP-1 分泌物的早先，但是迄今为止还未能挖掘出难得的刺激 L 细胞内分泌物 GLP-1 的方式。

可以想象，在来得进一步 50 年，免疫学法早先达到一个相当多的疟疾学应用于水平。通过免疫学法技术，十二指肠高高血压素在原通过免疫学法技术（如借助于腺病毒）转移到其它类标准型的细胞内不太则会导致可可抑制 GLP-1 分泌物增多。

GIP 抗原对乙酰氨基酚和拮抗剂

由于其很难提高餐后刺激抗生素在分泌物的荷尔蒙依赖性，GIP 已被忽视作为一个潜在的降糖本品。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型冠心病患儿中所；也抗生素在分泌物依赖性并不相比较来说，甚至有报导 GIP 很难减低十二指肠高高血压素在水平。在高高血压动物模标准型中所，化学修饰的 GIP 酰胺过强一定的降高血压现像，但并很难在 2 标准型冠心病患儿中所同步进行试验。

同时，在灵长类动物模标准型中所，GIP 拮抗剂很难更佳十二指肠岛真诚阻止肥胖症拓展，但同样地，这类砷也尚未能在冠心病或肥胖症患儿中所同步进行试验。鉴于 GIP 在；也进抗生素在分泌物和糖类沉积全面性假定外相反的现像，我们只能毫无疑问 GIP 抗原对乙酰氨基酚或拮抗剂能发挥治疗法依赖性。

双/核糖体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他肽类孕酮也有降糖依赖性。在动物模标准型中所，诱导十二指肠高高血压素在抗原很难更佳肥胖症和抗生素在顽抗。虽然 GIP 和十二指肠高高血压素在在 2 标准型冠心病和肥胖症患儿中所的疟疾学治疗法中所似乎并很难平庸成足够的证据，但在此后的将来这些孕酮与 GLP-1 联用早先踏入一种最初的治疗法方式而。通过归因于混肽，各种抗原可以核糖体诱导或阻绝。如肺泌酸适度素在不只能能诱导 GLP-1 也能诱导十二指肠高高血压素在抗原。混肽的制备使本品对多种不同抗原的亲和力最优化。

三重对乙酰氨基酚可依赖性于 GLP-1、GIP 和十二指肠高高血压素在抗原。理论上来说，合组肽的依赖性无论如何很好，然而，由于生殖孕酮依赖性的简单化以及每种肽副依赖性的瞬时，相应混肽形态使肥胖和高血压高度集中所达到最佳优点仍过强一定的挑战。另外的一个挑战是疟疾学前研究成果向疟疾学研究成果的过渡期，由于假定物种的顶多异，在生物体中所需相应与多种不同抗原亲和力之间的有利于以达到最佳优点。

来自小肠的其它本品治疗法靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被获知为最主要的过强肠；也十二指肠素在依赖性的孕酮，其它小肠是从的气态也参与了糖和能量波形适度，从而踏入来得进一步的治疗法靶点。如源自 L 细胞内的孕酮肽 YY（PYY）过强过强的可抑制食欲的现像，早先为治疗法肥胖症和 2 标准型冠心病透过另外的都能。相反，由肺ε细胞内分泌物的酪氨酸，很难；也进饥饿。

因此，拮抗酪氨酸的依赖性早先踏入提高肥胖的必需方式而。其他循环系统孕酮，如肺泌素在、十二指肠泌素在、胆囊收缩素在、血管活性肠肽以及脑垂体腺苷酸环化酶诱导肽在荷尔蒙ppm下可以刺激抗生素在分泌物。因此，理论上这些孕酮可以用于 2 标准型冠心病的治疗法。

早先有研究成果说明，高ppm胆汁酸与 GLP-1 ppm减低和高血压更佳有关，早先是通过介导小肠肾脏物 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 发挥依赖性。因此，这些抗原也早先踏入通过减低 GLP-1 的分泌物达到治疗法目的的潜在靶点。再一，愈来愈多的证据说明小肠菌群的改变很难影响十二指肠岛真诚和代谢。因此，适度小肠细菌的都是由也早先踏入来得进一步 2 标准型冠心病的治疗法方式而。

从美容手术治疗法经验中所挖掘出的本品治疗法方式而

有大量 2 标准型冠心病患儿通过手术使冠心病减轻，因此，有精神科提成手术可以作为 2 标准型冠心病患儿甚至一些病态肥胖症患儿的稳固的治疗法方式而。但考虑到介入治疗法围手术期的死亡数万人风险、游离不良及其它并发症，我们并不忽视在来得进一步 50 年美容手术将此后拓展踏入一种相当多应用于治疗法大方式。然而，迄今为止的美容手术很难指导此后的研究成果，即拷贝术后毒素在的的孕酮愈演愈烈变化情况的本品治疗法方式而。

到迄今为止为止，研究成果重点在于肠；也十二指肠素在 GIP 和 GLP-1。深入探讨美容中所风冠心病减轻的的系统早先更进一步确定其它潜在的保守治疗法方式而的因素在。这些的系统除此以外循环系统孕酮分泌物的改变、呼吸道游离和胆汁酸分泌物以及小肠菌群的愈演愈烈变化。此外，小肠分泌物的细胞内突变，如成肝细胞内生长突变 19 和 21，早先介导美容中所风高血压的更佳。可用杀菌剂理学方式找到手术导致其它突变的愈演愈烈变化不太则会进一步帮助更佳高血压和肥胖。

基于肠；也十二指肠素在治疗法的公共安全关键问题

关于可抑制心动过速（只能 GLP-1 抗原对乙酰氨基酚）的近十年公共可靠性，愈演愈烈十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、胰脏、败血症、胆囊炎和脑部衰竭（saxagliptin 的一项科学研究中所）的潜在风险已有刊文。然而，在这全面性数据再一仍推断成良好的风险收益比。

基于肠；也十二指肠素在治疗法的来得进一步结核病

迄今为止，基于肠；也十二指肠素在的治疗法主要局限 2 标准型冠心病，但各种研究成果现在推断成这些本品在其它结核病全面性有来得为空旷的前途。基于肠；也十二指肠素在治疗法来得进一步的一个确切结核病为糖耐量毁损（IGT）或耐受高血压毁损（IFG）。已有刊文对于肥胖症和糖代谢毁损的老年人，GLP-1 抗原对乙酰氨基酚很难实防冠心病的愈演愈烈，治疗法时间至少停滞 1 或 2 年。

同时，也有除此以外试验中所高亮 DPP-4 肽对糖代谢紊乱的生殖有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 并很难公忽视真正的疾病，因而也很难常规的本品治疗法指征，这也是这类老年人本品治疗法的主要阻碍。鉴于冠心病和 IFG/IGT 的定义或多或少客观，这种较绝对的分类方式在来得进一步需探讨。

妊娠期冠心病病史的女童、多囊卵巢性疾病女童、其它 2 标准型冠心病的高危老年人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也早先从肠；也十二指肠素在治疗法中所想得不到。

迄今为止，肥胖症的愈演愈烈和流行现在达到了疟疾的高度。GLP-1 抗原对乙酰氨基酚早先在外拓展中所国家被批文用于治疗法肥胖症，此后也有来得多这全面性的应用于。GLP-1 抗原对乙酰氨基酚既有的剂量和剂标准型能否提高肥胖将表明其为肥胖症的年过治疗法方式。这种治疗法的潜在或许（近十年肥胖提高、阻止冠心病和冠心病并发症除此以外肾脏流血事件）需在大标准型疟疾学科学研究中所进一步验证。但疾病最初的老年人平庸成的或许早先并不在晚期组织损伤现在拓展到不可逆转时显现成来。

早先的一些研究成果说明，可以作为 1 标准型冠心病患儿抗生素在治疗法的常规治疗法更佳患儿高血压高度集中所。这种合组治疗法在来得进一步 50 年到底很难此后可用还将取决于在其它全面性到底或多或少改进，如免疫治疗法或可抑制抗生素在给杀菌剂高度集中所系统。

基于肠；也十二指肠素在治疗法的各种肾脏剧情的研究成果迄今为止正在同步进行。如果这些研究成果结果推断有肾脏全面性的想得不到，即使高血压很难相比较来说顶多异，基于肠；也十二指肠素在的本品早先在冠心病治疗法中所应用于相当多。然而，到迄今为止为止完成的肾脏剧情试验中所未能推断成 DPP-4 肽有相比较来说的脑部庇护所依赖性，外理由早先是研究成果设计、病人并不需要和试验中所间隔时间的局限。近十年治疗法或 GLP-1 酰胺到底也平庸如此现在还尚不清楚。

再一，神经细胞ACS病因来得进一步早先踏入基于肠；也十二指肠素在治疗法的一个结核病。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、霍奇金和其他神经细胞ACS疾病的动物模标准型中所结核和功能得不到更佳。早先，也有刊文霍奇金病患儿的记忆和运动障碍也或多或少更佳，从而高亮基于肠；也十二指肠素在疗法在这一应用领域的治疗法潜力。

如何进一步提高肠；也十二指肠素在应用领域短期内的研究成果？

自 GLP-1 首次获知为抗生素在；也泌剂已无论如何 30 年。许多荷尔蒙学的认识和治疗法方式来自于一些系统化研究成果。然而，有关 GLP-1 相当多的免疫学现像中所许多最初关键问题将在来得进一步得不到解答。来得进一步 50 年，我们希望注意到来得多基于 GLP-1 及相关肽功能性的治疗法方式，随着结核病的范围拓展而不再只能限于降糖治疗法，根据患儿的需并不需要最佳的治疗法方式。无论如何现在显现成来了许多令人惊叹的结果，来得进一步一些意料之外的挖掘出早先来得加；也进该应用领域的进一步拓展。

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编辑： 杨茜