Nature 系列专题：2018 风湿病层面关键进展年度回顾

眼疾领域这两项形同果铜奖谈到为我们呈现了在过去的 2018 年之中所赢取的这两项形同果，在这些文章之中，该领域的主要专家描述了他们拣选的历年来 3-5 项这两项形同果，概要了它们的临床不良影响，以及对理论上和将会研究的不良影响。

该铜奖谈到在线登载于风湿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（不良影响系数 IF：15.661）上，小编将带您领略眼疾领域前沿形同果的精彩内容。

1-腹水的预防和用药

2018 年，腹水心脏病的用药赢取了重大形同果，用到了一种在此之后由药剂师实质上的引低毒素钠的管理制度工具，并有证据表明别嘌呤酯确实比非布司他具愈来愈好的心肾脏系统性。

这两项形同果：

以药剂师为实质上的看护可以改善腹水病症的治果，而且具形同本生产形同本 1

非布司他在腹水和心肾脏疟疾病症之中应果断选用 2

IL-1β药器物史蒂芬单减缓可以预防腹水心脏病而不改变毒素钠水平 3

腹水的管理制度促请

编号

引荐异议

1

医疗人员须要提供医疗无关的资讯，做好病症职业教育工作

医疗人员选用眼疾学会毒素钠促请顺利进行达标用药，进而提供必需的腹水管理制度

解决病症对疟疾的看法，并向他们提供有关腹水的性质、理由、相似性、灾难和用药方案的的资讯

2

评量腹水的严重某种程度和并发症

腹水的严重某种程度可以通过腹水石的共存或CT上的侵蚀来评量

对癫痫、糖尿病、慢性肾脏疟疾、心肾脏疟疾、肥胖等共病应顺利进行筛查和适当用药

3

设定毒素钠浓度的最终目标

一般病症 6u2009mg/dl

腹水石腹水、侵蚀性腹水病症 5 mg/dl

4

开始引钠用药

根据共存的并发症选择引低钠用药和接续用药的剂量

选用别嘌呤酯作为一线用药

非布司他用药同时共存心肾脏疟疾的病症须要要果断

确保病症对确实在开始引低钠用药期间长时间引发的腹水心脏病有预防措施，有预防腹水心脏病的联合行动

5

追踪毒素钠和滴定钠用药以在短期内

每月追踪毒素钠，直到在短期内

长时间的随访病症确实有助于坚持用药

确保引钠用药充份

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核降解是 RA 潜在的小分子用药除此以外

长期以来细胞核降解直至是生命体学的前沿，但在过去的十年之中，我们逐渐意识到细胞核生命体能量学在缓冲抗体细胞核功能方面的重要性。2018 年的有助于研究早已突显细胞核降解是类风湿关节炎的潜在用药抗肿瘤。

如何通过新陈降解来介导上皮细胞的呢？下面我们来看类风湿关节炎 (RA) 之中细胞核降解缓冲基质和抗体细胞核的上皮细胞现实生活，如下图所示。己糖肽激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 关节形同纤维细胞核样滑腹腔细胞核的波及性。通过丙酸介导 GPR91 能吸收的丙酸正向脂质核细胞核的肾脏降解，通过低氧正向系数 1α(HIF1α) 缓冲肾脏脂质核生长系数 (VEGF) 降解。单核巨噬细胞核之中灭活糖原催化酶肽激酶 3β(GSK3β) 致使丙酮酸和氧化一氧化氮提高，酪氨酸降解提高，线粒体腹腔电位提高，线粒体无关腹腔的形形同。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项形同果：

形同纤维细胞核样滑腹腔细胞核超丙酮酸，隐含大量己糖肽激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其波及表同型；阻断 HK2 是一种在此之后用药战略 1

通过丙酸介导 GPR91 排泄的丙酸正向脂质核细胞核的肾脏降解表同型，通过低氧正向系数 1α依赖性肾脏脂质核生长系数分泌，致使迁离、波及和肾脏萌芽提高 2

在类风湿性关节炎和冠状动脉疟疾之中，糖原催化酶肽激酶 3β除此以外依赖性依赖于内质网到线粒体转运钙，巨噬细胞核的降解活动提高 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病有助于之中微生命体组的效用

更进一步红斑脱发（SLE）是多器官自身抗体疟疾的体现，它是由宿主防御除此以外的过度活化和对最基本的生命组催化部分的抗体识别引起。在 2018 年，肠胃抗体和候选病原体的亢进扩充形同为 SLE 得病有助于之中最前沿的这两项形同果。

这两项形同果：

在脱发易感小鼠和更进一步红斑脱发 (SLE) 病症亚群之中，病原体从小肠集中于到甲状腺，确实驱动干扰素无关基因组的隐含和自身抗体的消除 1

对核酸 Ro60 的原始细菌共栖同义器物顺利进行抗体启动，可使易感个体消除生理自身抗体和疟疾无关的自身抗体 2

与干燥综合征病症相似，SLE 病症肠胃菌群自然受限；比起，这两组病症的口腔菌群组催化有很大差异 3

下面是确实引起 SLE 得病的病菌生命体有助于示意图：在健康人群之中，肠胃屏障完好，由多种特有种组催化的肠胃菌群东南面不可逆的状态。引发明显的更进一步红斑脱发 (SLE) 确实与肠胃菌群自然受限和肠胃屏障受损有关，从而致使许多不同的菌群无关的抗体亢进。细菌集中于到通气淋巴结和甲状腺可致使芳基烃介导 (AhR) 系统的激活、I 同型干扰素 (IFN) 无关基因组的隐含提高以及自身抗体的消除。最初肠胃定植形形同 B 细胞核库里，并且有助于微生命体群特有种的均衡和对涉及自身抗体得病机理的人类自身肽的细菌直向同义器物的敏感度。暴露于细菌直系同义器物可以引发自身抗体（例如核糖核肽 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-收复天然 Wnt 药器物来优化用药

Wnt 瞬时传递的资讯除此以外是目前用作癫痫的催化降解麻醉药的最终目标。2018 年的研究揭示了愈来愈多关于内源性控制 Wnt 无关瞬时传递的资讯的的资讯，还包括天然 Wnt 减缓有助于和在此之后催化降解瞬时自营，可以用来克服理论上用药带来的面对。

这两项形同果：

内源性 Wnt 药器物在骨之中的上调，这确实是减缓硬化肽麻醉药的催化降解效用的平台期理由，也确实是减缓 Dickkopf 无关肽 1 麻醉药的受限制解热的理由 1-2

Wnt1 瞬时自营确实是一种在此之后冠心病介导无关肽 5 (LRP5) 统一的催化降解除此以外 3

过去认为囊氮酯-1-磷酸酯是萘系数，那时候确实是减缓能吸收用药的抗肿瘤 4

针对独创 Wnt 瞬时传递的资讯的麻醉药带来的面对有很多：针对冠心病介导无关肽 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 细胞核骨架 (Wnt/LRP5 细胞核骨架) 的减缓硬化剂用药的初始剂量虽然是催化降解的，但会引发天然 Wnt 药器物的上调，并在后续相同剂量的用药之中被放大。随着小时的推移，这种上调减缓了用药的催化降解效用，致使「用药平台」。2018 年确定了包含 Wnt 细胞核骨架和囊氮酯-1-磷酸酯瞬时除此以外在内的催化（或半催化）瞬时除此以外。这些除此以外有否受到天然 Wnt 药器物上调的放宽尚不明了。收复 Wnt 药器物上调的其他工具是阻断多种药器物或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖性 JAK 药器物时代的早些

Janus 肽激酶（JAK）药器物（jakinibs）通过大量细胞核系数小分子下游瞬时传递的资讯，可必需用药自身抗体性疟疾和风湿性疟疾。那时候早已研发出在此之后 JAK 药器物，可以依赖性减缓个体 JAK 细胞核除此以外，拥有愈来愈窄细胞核系数磬，但这些药器物与整体药器物比起如何？

这两项形同果：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖性药器物，在银屑病关节炎的用药之中显著，且没有意想不到的系统性问题 1

高血压类减缓病毒在先的强直性脊柱炎病症选用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期乳癌证明了依赖性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的必需性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇